Doña María fue esposa de don Francisco de Vargas a la sazón alcaide del Alcazar de Madrid. Ante el posicionamiento de los castellanos en favor de los comuneros. Don Francisco, fiel al rey, parte para Alcala de Henares en busca de refuerzos con que sofocar la sublevación. Don Francisco, ataca con sus alcalainos las murallas de Madrid, pero es derrotado.
El teniente Pedro de Toledo que quedó al cargo del Alcazar y de la esposa de don Francisco, doña María, firma el 21 de junio una tregua mutua con la Comunidad local, tregua por la cual Pedro de Toledo se comprometió tanto a no hostigar a la población como a no reforzar la guarnición del Alcázar.
Fue entonces cuando María de Lago tomó la defensa de la fortaleza en sus manos durante un espacio de dos meses.
Finalmente, tras el incendio de Medina del Campo por los realistas y el licenciamiento de las tropas reales, doña María perdió toda esperanza de recibir refuerzos y el 31 de agosto entregó la fortaleza al bachiller Gregorio del Castillo. No obstante firmó una capitulación en la que se acordó que:
Los defensores podrían recoger los bienes que tuviesen dentro del Alcázar y salir libremente de la ciudad sin recibir afrenta o agravio alguno, aunque haciéndose responsables de los daños.
Los prisioneros resultantes de los enfrentamientos, tanto de una parte como la otra, serían liberados.
La ciudad tomaría posesión de todas las armas, incluida la pólvora, que hubiese dentro de la fortaleza.
Algunos comuneros madrileños, temiendo que el Alcázar fuese entregado al duque del Infantado, propusieron la idea de confiarlo a cuatro o cinco labradores. Finalmente, nada de esto se llevó a la práctica.
Sofocada la revuelta, el emperador Carlos I, reconoce el coraje de doña María de Lago promulgando:
" Yo Carlos, Emperador de Alemania, y rey de Castilla, por la Gracia de Dios, junto a mi muy esclarecida madre, rey y señor de estos alcazares, que con gran fiereza y bravura hubisteis de defender, y que solo rendisteis por hambre y fatigas, os concedo la mia casa, con todos sus anexos y todas sus pertenencias, aquende la Torre de los Lodones, que hay en el Real de Manzanares para vos y vuestros descendientes, y que sea para vos de gran utilidad y provecho, por todo lo que por mi, y mi madre, defendisteis en los alcazares de mis abuelos en la Villa de Madrid y os concedo el honor del Marquesado de Outarelo..."
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