Nació a finales del siglo XV. Fue una de los seis hijos del gramático, historiador, poeta e impresor Antonio de Nebrija, y de su esposa Isabel Montesinos de Solís, nieta de Catalina de Xarana y Ojo, y de Juan Martínez de Cala.
Una de las grandes eruditas de Renacimiento, fue una de las primeras profesoras de universidad del mundo.
Aunque en su tiempo solo las mujeres con recursos podían recibir educación, esta era muy limitada y orientada a las materias consideradas “apropiadas para la mujer”. Algunas, sin embargo, tuvieron la oportunidad de ampliar su formación y convertirse en verdaderas eruditas, debido sobre todo al impulso de la reina Isabel la Católica, quien fomentaba el amor al estudio y el conocimiento también en la mujer.
Por estímulo de su padre, Francisca se orientó principalmente al estudio de las lenguas y cultura clásicas, la retórica y las humanidades, materias en las que sobresalió. Algunas fuentes afirman que colaboró con su padre en sus investigaciones y que participó en la elaboración de la Gramática castellana de 1492, y en sus diccionarios latín-español y español-latín. Pero hasta ahora no hay confirmación.
De lo que sí hay datos es de que, cuando a los 78 años murió su padre, Francisca lo sustituyó en la cátedra de Retórica de la Universidad de Alcalá, de la que este era titular. Allí impartió clases. Enseñó Retórica y latín, y mostró su conocimiento del primer tratado de gramática de una lengua romance escrito en el mundo, la gramática castellana.
Junto con Luisa de Medrano, quien dio clases en la Universidad de Salamanca, Francisca fue una de las primeras profesoras de universidad de la historia (tanto de España como del mundo). Y España fue uno de los pocos lugares en que las mujeres, aunque con muchos obstáculos y esfuerzo, podían hacerlo.
Ninguna de las obras, trabajos y estudios de Francisca se ha conservado.
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